Поділитися цим

Дослідження KN-426: Комбінована терапія (КІТРУДА® + акситиніб)

KІТРУДА і акситиніб:

Інгібує 2 окремі механізми розвитку захворювання при ПНKK

Адаптовано зі статті Dang TO, Ogunniyi A, Barbee MS, Drilon A. Pembrolizumab for the treatment of PD-L1 positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16(1):13–20

Відновлення опосередкованих T- клітинами імунних відповідей3,4

Блокада рецепторів PD-13

  • Препарат КІТРУДА зв’язується з рецептором PD-1 і блокує його взаємодію з лігандами PD-L1 і PD-L2
  • Рецептор PD-1 – це негативний регулятор, що бере участь у контролі опосередкованих T-клітинами імунних відповідей, і інгібування цього рецептора препаратом КІТРУДА потенціює опосередковані T-клітинами відповіді, в тому числі протипухлинні відповіді

Інгібування ангіогенезу2,5

Інгібування VEGF5

  • Було показано, що акситиніб інгібує рецепторні тирозинкінази, в тому числі рецептори фактору росту ендотелію судин (VEGFR) 1 типу (VEGFR-1), VEGFR-2 і VEGFR-3
  • Ці рецептори беруть участь в патологічному ангіогенезі, рості пухлини і прогресуванні раку

пНKK = прогресуюча нирково-клітинна карцинома; PD-1 = рецептор програмованої смерті клітин 1 типу; PD-L1 = ліганд програмованої смерті клітин 1 типу; PD-L2 = ліганд програмованої смерті клітин 2 типу; VEGF = фактор росту ендотелію судин; TCR = Т-клітинний рецептор; MHC= Основний комплекс гістосумісності

Список літератури:

  1. Інструкція для медичного застосування препарату Kітруда.
  2. Chau V, Bulisic M. Pembrolizumab in Combination with axitinib as First-Line Treatment for Patients with Renal Cell Carcinoma (RCC): Evidence to Date. Cancer Manag Res. 2020:12:7321-7330.
  3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Kidney Cancer, V.2.2024. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf. Accessed on February 09, 2024.
  4. Dang TO, Ogunniyi A, Barbee MS, Drilon A. Pembrolizumab for the treatment of PD-L1 positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16(1):13–20.
  5. INLYTA Package Insert; Pfizer Inc USA, January 2020.

* Інструкція для медичного застосування препарату Кітруда

Дизайн дослідження: KN-426

Багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження 3 фази – KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом1

  • Основні показники ефективності: Загальна виживаність (ЗВ) і виживаність без прогресування (ВБП) за результатами незалежної централізованої оцінки даних візуалізаційних обстежень в сліпому режимі (BICR) з використанням Критеріїв оцінки відповіді на лікування при солідних пухлинах (RECIST) версії 1.1.1
  • Другорядний показник ефективності: Частота об’єктивної відповіді на лікування (ЧОВ) оцінювалася за критеріями RECIST версії 1.1 за результатами незалежної централізованої оцінки даних візуалізаційних обстежень в сліпому режимі (BICR).1
  • Медіана тривалості спостереження: визначалася як час від рандомізації до дати зрізу даних (11 січня 2021 року), і медіана (діапазон) тривалості спостереження становила 43 (діапазон: 36–51) місяці.2

пНKK = поширена нирково-клітинна карцинома; ДІ = довірчий інтервал; ВР = відношення ризиків; ITT = “intent to treat” (популяція пацієнтів, рандомізованих згідно запланованому втручанню); НД = не досягнуто; VEGF = фактор росту ендотелію судин; VEGFR = рецептор фактору росту ендотелію судин; ЧОВ = частота об’єктивної відповіді на лікування; ЗВ = загальна виживаність; ВБП = виживаність без прогресування захворювання; 1 р/3 т = 1 раз на 3 тижні; RECIST версії 1.1 = Критерії оцінки відповіді на лікування при солідних пухлинах версії 1.1.

Список літератури:

  1. Powles T, Plimack ER, Soulieres D, Waddell T, Stus V, Gafanov R, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; Published online https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30436-8.
  2. E.R. Plimack, T. Powles, V. Stus et al., Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study, Eur Urol (2023), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.06.006.

*Інструкція для медичного застосування препарату Кітруда.

Популяція ITT: ЗВ

Загальна виживаність: Kітруда + акситиніб у порівнянні з сунітинібом1

Зниження ризику смерті при лікуванні препаратом KІТРУДА + акситиніб після 1 року лікування
ВР = 0,53 (95% ДІ: 0,38-0,74)

  • Для оцінки відмінностей між групами за показниками загальної виживаності і виживаності без прогресування використовувався стратифікований логарифмічний ранговий тест.1
  • Для оцінки вираженості відмінностей між групами лікування використовувалися стратифікована модель пропорційних ризиків Кокса і метод Ефрона для обробки співпадінь.1
  • Для оцінки відмінностей за частотою відповіді використовувався стратифікований метод Міттінена і Нурмінена з вагами, пропорційними до розміру вибірки. Фактори стратифікації, що використовувалися при рандомізації, застосовувалися до усіх стратифікованих аналізів.1

ЗВ = загальна виживаність; ВР = відношення ризиків; пНКК = поширена нирково-клітинна карцинома.

Заключний попередньо визначений аналіз ЗВ

KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом у пацієнтів з поширеною світлоклітинною нирково-клітинною карциномою, які раніше не отримували лікування з приводу цього захворювання*,2

Покращення результатів за показником ЗВ
(дата зрізу даних: 11 січня 2021 року; медіана тривалості спостереження: 43 (діапазон: 36-51) місяці)2

Медіана ЗВ: KІТРУДА + акситиніб, 46 місяців; сунітиніб, 40 місяців

Зниження ризику смерті при лікуванні препаратом KІТРУДА + акситиніб
ВР = 0,73 (95% ДІ: 0,60-0,88)

a Оскільки перевага застосування препарату КІТРУДА + акситиніб була показана за результатами першого проміжного аналізу, для ЗВ не встановлювався альфа-рівень для оцінки значущості; повідомлялися лише номінальні P-величини.

Дата зрізу даних: 11 січня 2021 року

пНKK = поширена нирково-клітинна карцинома; ДІ = довірчий інтервал; ВР = відношення ризиків; ITT = “intent to treat” (популяція пацієнтів, рандомізованих згідно запланованому втручанню); НД = не досягнуто; VEGF = фактор росту ендотелію судин; VEGFR = рецептор фактору росту ендотелію судин.

Список літератури:

  1. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 ;380 (12):1116 -1127.
  2. E.R. Plimack, T. Powles, V. Stus et al., Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study, Eur Urol (2023), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.06.006

* Інструкція для медичного застосування препарату KІТРУДА®.

Популяція ITT: ВБП і ВБП2

Виживаність без прогресування: KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом1

Медіана ВБП: KІТРУДА + акситиніб, 15,1 місяця; сунітиніб, 11,1 місяця (ВР для ВБП: 0,69)

Відносне зниження ризику прогресування захворювання або смерті при лікуванні препаратом KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом

Станом на дату зрізу даних для першого проміжного аналізу (24 серпня 2018 року) загалом 395 пацієнтів мали прогресування захворювання або померли, і відбулося 156 випадків смерті; порогові рівні для одностороннього P-значення для встановлення переваг комбінації KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом становили 0,0001 для загальної виживаності і 0,0013 для виживаності без прогресування; якщо порогові рівні для загальної виживаності і для виживаності без прогресування були досягнуті, рівень відповіді на лікування міг бути оцінений за допомогою одностороннього альфа-рівня 0,025. Усі наведені тут дані були отримані у рамках першого проміжного аналізу.1

Заключний попередньо визначений аналіз ВБП

Виживаність без прогресування: KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом
(дата зрізу даних: 11 січня 2021 року; медіана тривалості спостереження: 43 місяці)2

Медіана ВБП: KІТРУДА + акситиніб, 16 місяців (95% ДІ: 14-20); сунітиніб, 11 місяців (95% ДІ: 8,9-13); ВР для ВБП = 0,68 (95% ДІ: 0,58-0,80)2

Відносне зниження ризику прогресування захворювання або смерті при лікуванні препаратом KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом

Виживаність без прогресування захворювання (ВБП2)

ВБП2 визначалася як час від рандомізації до або прогресування після першої подальшої системної терапії, або смерті з будь-яких причин2

  • Медіана тривалості спостереження (час від рандомізації до дати зрізу даних): 43 місяці (діапазон: 36-51).
  • 83% пацієнтів у групі отримання препарату КІТРУДА + акситиніб приймали інгібітор VEGF/VEGFR як першу подальшу терапію.2

a На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса з використанням методу Ефрона для обробки співпадінь, де лікування є коваріатою, стратифікованою за факторами, які використовувалися при рандомізації.4

пНKK = поширена нирково-клітинна карцинома; ДІ = довірчий інтервал; ВР = відношення ризиків; ITT = “intent to treat” (популяція пацієнтів, рандомізованих згідно запланованому втручанню); НД = не досягнуто; VEGF = фактор росту ендотелію судин; VEGFR = рецептор фактору росту ендотелію судин.

Список літератури:

  1. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 ;380 (12):1116 -1127.
  2. E.R. Plimack, T. Powles, V. Stus et al., Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study, Eur Urol (2023), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.06.006
  3. Powles T, Plimack ER, Soulières D,et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020; 21 (12):1563-1573.
  4. E.R. Plimack, T. Powles, V. Stus et al., Supplementary Appendix to : Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study, Eur Urol (2023), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.06.006

* Інструкція для медичного застосування препарату KІТРУДА®

Популяція ITT: ЧОВ

Більш висока частота об’єктивної відповіді на лікування**: KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом1

a На основі методу Міттінена і Нурмінена зі стратифікацією за групою ризику за шкалою IMDC і за географічним регіоном.

Розрахована відмінність між групами лікування препаратом KІТРУДА + акситиніб і сунітинібом за показником об’єктивної відповіді на лікування становила 23,6 відсоткових пунктів (95% ДІ: 17,2-29,9; P < 0,001)1

** Відповідь на лікування оцінювалася з використанням Критеріїв оцінки відповіді на лікування при солідних пухлинах (RECIST) версії 1.1 за результатами незалежної централізованої оцінки даних радіологічних візуалізаційних обстежень в сліпому режимі. Вказані відсоткові значення можуть не давати в сумі рівно 100 через застосовані округлення.

ЧОВ при застосуванні препарату KІТРУДА + акситиніб у порівнянні з сунітинібом за результатами аналізу на основі первинних даних і аналізу на основі оновлених даних2

Медіана тривалості спостереження, визначена як час від рандомізації до дати зрізу даних, становила 30,6 місяця (міжквартильний інтервал [IQR] 27,2-34,2; діапазон: 23,4-38,4).

a На основі методу Міттінена і Нурмінена зі стратифікацією за групою ризику за шкалою IMDC і за географічним регіоном.

* ДІ визначені на основі біноміального точного методу для біноміальних даних

IQR: дані наведені як медіана і міжквартильний інтервал

За результатами цього пошукового аналізу даних подовженого спостереження з медіаною тривалості спостереження 30,6 місяця повідомляємо, що застосування препарату КІТРУДА + акситиніб продовжувало демонструвати значущі переваги за показниками загальної виживаності, виживаності без прогресування і підтвердженої об’єктивної відповіді на лікування у порівнянні з сунітинібом.

пНKK = поширена нирково-клітинна карцинома; ЧОВ = частота об’єктивної відповіді на лікування; ПВ = повна відповідь на лікування; ЧВ = часткова відповідь на лікування.

Список літератури:

  1. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, Pouliot F, Alekseev B, Soulières D, Melichar B, Vynnychenko I, Kryzhanivska A, Bondarenko I, Azevedo SJ, Borchiellini D, Szczylik C, Markus M, McDermott RS, Bedke J, Tartas S, Chang YH, Tamada S, Shou Q, Perini RF, Chen M, Atkins MB, Powles T; KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 ;380 (12):1116 -1127.
  2. Powles T, Plimack ER, Soulières D, Waddell T, Stus V, Gafanov R, Nosov D, Pouliot F, Melichar B, Vynnychenko I, Azevedo SJ, Borchiellini D, McDermott RS, Bedke J, Tamada S, Yin L, Chen M, Molife LR, Atkins MB, Rini BI. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020; 21 (12):1563-1573.

* Інструкція для медичного застосування препарату KІТРУДА®

Підгрупа в залежності від категорії ризику за шкалою IMDC (ЗВ, ВБП і ЧОВ)

Ефективність у різних підгрупах в залежності від категорії ризику за шкалою IMDC1
(дата зрізу даних: 11 січня 2021 року; медіана тривалості спостереження: 43 місяці)

Переваги комбінації за показниками ВБП і ЧОВ продовжували спостерігатися для різних категорій в залежності від групи ризику за шкалою IMDC, але ЗВ залишається подібною такій при застосуванні сунітинібу в підгрупі низького ризику за результатами подовженого спостереження.1

Адаптовано зі статті E.R. Plimack, T. Powles, V. Stus et al., Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study, Eur Urol (2023), https://doi.orgf10.1016/j.eururo.2023.06.006

ДІ = довірчий інтервал; ВР = відношення ризиків; IMDC = Міжнародний консорціум з аналізу баз даних щодо метастатичної НKK; ITT = “intent to treat” (популяція пацієнтів, рандомізованих згідно запланованому втручанню); NR = не досягнуто.

Список літератури:

  1. E.R. Plimack, T. Powles, V. Stus et al., Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Re­nal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study, Eur Urol (2023), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.06.006.

* Інструкція для медичного застосування препарату KІТРУДА®

Дані З безпечності у дослідженні Keynote-426

Дослідження Keynote-426: Небажані явища, які виникли у > 20% пацієнтів (пошуковий аналіз даних спостереження)1

АЛТ = аланінамінотрансфераза; АСТ = аспартатамінотрансфераза.

Список літератури:

  1. Powles T, Plimack ER, Soulières D,et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020; 21 (12):1563-1573.

* Інструкція для медичного застосування препарату KІТРУДА®